近五年，抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）生成从早期的 VAE、RNN、GAN，快速走向 Transformer、蛋白语言模型、扩散模型、多目标优化和强化学习。
这篇文章梳理其中几条关键路线，并重点解释：这些模型到底在优化什么，为什么“高抗菌活性”远远不够。
1 抗菌肽为什么适合 AI 生成？
抗生素耐药性正在把新药发现推向一个现实问题：我们不能只靠传统筛选慢慢找分子了。
抗菌肽通常是由几十个氨基酸组成的短肽，很多天然 AMP 具有广谱抗菌、膜破坏、免疫调节等潜力。它们常见的结构和理化特征包括：
整体带正电，容易吸附到带负电的细菌膜表面； 具有适中的疏水性，能够插入细菌膜； 具有两亲性结构，一侧偏亲水、一侧偏疏水，有利于破坏膜结构； 长度相对较短，适合用序列生成模型直接设计。
但 AMP 设计真正困难的地方，也正来自这些特征。
抗菌活性强的肽，往往更容易破坏膜；能破坏细菌膜，也可能破坏红细胞膜或宿主细胞膜。因此，AMP 设计不是单纯追求“更强”，而是要在抗菌活性、溶血性、细胞毒性、稳定性、可合成性和新颖性之间找到平衡。
图 1｜AMP 设计中的巨大序列空间、多目标冲突与 Pareto 最优筛选。
这张图很好地概括了 AMP 生成模型面对的三个核心难题：
搜索空间巨大：一条长度为 30 的肽，如果每个位点有 20 种天然氨基酸可选，理论空间就是 20^30。 性质彼此冲突：抗菌活性、溶血性、毒性、稳定性常常不能同时最优。 候选筛选困难：模型可以生成很多序列，但真正值得做实验的候选必须少而精。
所以，近五年的 AMP 生成研究逐渐从“生成像 AMP 的序列”，走向了“生成满足多目标约束、并有实验验证潜力的候选分子”。
2 先让模型学会生成“像 AMP 的序列”
早期 AMP 生成方法多使用 RNN、VAE、GAN 或潜空间模型。核心思路是：从已知 AMP 中学习序列分布，然后生成新的候选肽，再用分类器或实验筛选。
Graph-Based Active Machine Learning：生成之后主动筛选
2022 年的 Graph-Based Active Machine Learning Method for Diverse and Novel Antimicrobial Peptides Generation and Selection 把 RNN 生成模型和 GraphCC 图过滤方法结合起来。
它不是只生成“最高分”的肽，而是试图在多轮实验中减少筛选数量，同时保持候选序列的新颖性和多样性。
这个思路很重要，因为 AMP 生成模型很容易陷入两个问题：
生成的序列太像训练集，只是在“复述”已有 AMP； 模型分数很高，但候选之间高度相似，实验价值有限。
主动学习的价值就在于，它让模型、预测器和实验反馈形成闭环：模型先生成候选，实验验证一小部分，再把结果反馈给下一轮模型。
LSSAMP：把结构先验放进潜空间
同样在 2022 年，LSSAMP: Accelerating Antimicrobial Peptide Discovery with Latent Structure 进一步指出，只看序列还不够。
AMP 的功能和二级结构关系很大，尤其是 α 螺旋、β 折叠、无规卷曲比例、疏水面分布等。LSSAMP 把序列属性和结构信息一起编码进潜空间，再从潜空间中采样生成候选 AMP。
这类方法的关键贡献是：
生成模型不能只学氨基酸字符串，还应该学 AMP 背后的结构和功能约束。
LSSAMP 还做了湿实验验证，21 条候选中有 2 条表现出较强抗菌活性。这个比例并不夸张，但对于从巨大序列空间中筛选 AMP 来说，已经说明“结构约束潜空间”有实际价值。
3 Transformer 和 foundation model
随着蛋白语言模型和 Transformer 方法发展，AMP 生成也从“小模型 + 手工特征”逐渐进入 foundation model 阶段。
MoFormer：条件 Transformer 做多目标生成
2024 年的 MoFormer: Multi-objective AMP Generation Based on Conditional Transformer 使用条件 Transformer 和多模态描述符做多目标 AMP 生成。
它不只优化抗菌活性，而是同时考虑：
抗菌活性； 溶血性； 结构功能； 潜空间分布； 候选之间的多样性。
MoFormer 的代表性思路是：把目标性质作为条件输入，让 Transformer 在生成时就朝指定属性靠近，而不是生成之后再粗筛。
这意味着 AMP 生成从“unconditional generation”走向“conditional design”。
AMP-Designer：从生成模型走向设计系统
2024 年的 AMP-Designer: A foundation model approach to guide antimicrobial peptide design 是近年非常值得关注的一篇。
它把 LLM/foundation model、对比提示调优、知识蒸馏和强化学习组合起来，用于快速设计具有多种期望性质的 AMP。
这篇文章的重要性不只是用了大模型，而是它展示了一个更接近真实药物发现的流程：
用 foundation model 学习 AMP 序列和功能知识； 通过提示和调优约束生成方向； 用知识蒸馏和强化学习进一步对齐目标性质； 生成候选； 做体外实验； 进一步做稳定性、溶血性、耐药诱导和动物模型验证。
AMP-Designer 在 11 天内设计出 18 条候选 AMP；随后的体外验证显示大多数候选有抗菌活性，阳性率达到 94.4%；其中两条候选表现出较强活性、低溶血、人血浆稳定性和较低耐药诱导倾向，并在小鼠肺部感染模型中降低细菌负荷。
这里的关键变化是：
模型不再只是“生成器”，而是变成了一个可以接受任务条件、对齐实验目标、快速迭代候选的设计系统。
4 扩散模型进入 AMP 生成
扩散模型在图像生成中表现惊艳之后，也开始进入肽设计。
MMCD：同时考虑序列和结构
2023 年的 MMCD: A Multi-Modal Contrastive Diffusion Model for Therapeutic Peptide Generation 把序列和结构两个模态放进扩散框架，同时生成肽序列和结构。
它不只针对 AMP，也面向抗癌肽等治疗肽。评估指标包括：
antimicrobial score； anticancer score； 候选多样性； peptide-docking 表现； 序列和结构之间的一致性。
这类工作说明，治疗肽生成不能只停留在一维序列层面。很多时候，真正决定功能的是序列如何折叠、如何形成功能性表面、如何与膜或靶标相互作用。
OmegAMP：可控扩散生成
2025 年的 OmegAMP: Targeted AMP generation through controlled diffusion with efficient embeddings 更明确地面向 AMP 可控生成。
它的核心思路是：不是生成之后再粗暴筛选，而是在生成过程中加入条件控制。
图 2｜OmegAMP 的可控扩散生成、分类器和候选筛选框架。
OmegAMP 包含三个核心模块：
可控 AMP 生成模型：根据条件生成 AMP 序列； 通用、物种、菌株特异性分类器：判断候选是否满足目标活性； 候选筛选框架：综合活性、性质和约束筛选最终序列。
OmegAMP 的控制条件很有代表性，包括：
电荷 charge； 疏水性 hydrophobicity； 序列长度 length； AMP 状态； 物种或菌株特异性活性。
它还特别强调分类器的可靠性。因为 AMP 领域很容易出现“分类器假阳性”：模型以为是 AMP，但实验里不一定有效。OmegAMP 使用随机序列、打乱序列和突变序列作为 synthetic negatives，迫使分类器不要只学氨基酸组成，而要学更真实的序列模式。
这类工作说明，扩散模型的优势不只是“能生成”，而是能把生成过程变成一个可调控的设计过程。
5 强化学习开始处理多目标取舍
AMP 设计真正困难的地方，是多个目标彼此冲突。
比如：
正电荷高，有利于结合细菌膜； 疏水性强，有利于插膜； 两亲性明确，有利于膜破坏； 但这些性质过强，又可能带来溶血和细胞毒性。
所以强化学习和多目标优化开始变得重要。
HMAMP：用 Hypervolume 推动 Pareto 前沿
2024 年的 HMAMP: Hypervolume-Driven Multi-Objective Antimicrobial Peptides Design 是强化学习和多目标优化方向的代表工作。
它把 AMP 设计看作多目标优化问题，同时考虑 MIC、溶血性、毒性等属性，并使用 hypervolume maximization 来扩展 Pareto 前沿。
图 3｜HMAMP 的多目标 GAN、强化学习、Hypervolume 和 Pareto 筛选流程。
HMAMP 的流程可以拆成几步：
先用 AMP 数据预训练生成模型； 使用多判别器和属性预测器评价生成序列； 同时考虑抗菌活性、溶血性、毒性等目标； 用 hypervolume 指标推动 Pareto front 扩展； 在 Pareto 前沿上用 Kneedle algorithm 找到 knee point； 对关键候选做螺旋结构分析和分子动力学模拟。
这里有两个概念特别重要。
第一个是 Pareto front。在多目标优化里，如果一个候选在某个指标上更好，同时没有在其他指标上更差，它就可以支配另一个候选。最终那些不能被其他候选支配的点，就构成 Pareto 前沿。
第二个是 hypervolume。它衡量 Pareto 前沿覆盖的目标空间体积。简单说，hypervolume 越大，说明模型找到的候选集合在多个目标上的综合表现越好。
这比单目标打分更接近真实药物设计。真实候选不是“某一个指标最高”，而是“多个指标之间最值得妥协”。
6 强化学习 + 扩散模型：ProDCARL
2026 年的 ProDCARL: Reinforcement Learning-Aligned Diffusion Models for De Novo Antimicrobial Peptide Design 把扩散生成模型和强化学习对齐结合起来。
图 4｜ProDCARL 的扩散模型微调与强化学习对齐流程。
它的流程是：
使用 EvoDiff 作为扩散生成 backbone； 用 AMP 序列微调，得到 domain-aware generator； 训练两个预测器：一个预测 AMP 活性 pAMP，一个预测毒性 pTox； 用 reward 函数鼓励高 pAMP、低 pTox； 通过 policy-gradient 强化学习更新生成器； 用 entropy regularization、去重和 early stopping 控制模式坍塌。
ProDCARL 的 reward 可以理解为：
生成器每生成一条序列，评价器就打分。如果它更像 AMP、毒性更低，就获得更高 reward；如果它只是骗过了一个指标，或者生成重复序列，就会受到约束。
图 5｜ProDCARL 强化学习过程中的 reward、AMP score 和多样性变化。
图源：ProDCARL，Figure 5。
论文报告，ProDCARL 把平均 AMP score 从 fine-tuning 后的 0.081 提升到 0.178；在 pAMP > 0.7 且 pTox < 0.3 的联合阈值下，高质量命中率达到 6.3%；同时保持较高多样性。
这篇文章的价值在于，它把 AMP 生成中的一个核心问题讲得很清楚：
生成模型本身只会学分布，强化学习才让它面向目标优化。
不过也要注意，ProDCARL 主要还是 in silico 结果，最终仍需要湿实验验证。对于 AMP 设计来说，预测器分数永远不能完全替代 MIC、溶血和细胞实验。
7 RL 平台化：ApexAmphion
2025 年的 ApexAmphion: A deep reinforcement learning platform for antibiotic discovery 更进一步，把大规模蛋白语言模型和 PPO 强化学习结合起来，构建肽抗生素发现平台。
它使用 6.4B 参数蛋白语言模型作为基础模型，再用复合 reward 同时优化 MIC 预测和可微理化性质。
这类工作代表一个趋势：RL 不再只是小模型上的技巧，而是在大模型生成空间中做目标对齐。
未来 AMP 设计可能越来越像给模型一个明确任务：
针对铜绿假单胞菌； 长度控制在 20 个氨基酸以内； 净电荷控制在 +3 到 +6； 保持低溶血； 保持较高血浆稳定性； 尽量避免训练集中已有序列。
然后模型给出一批候选，评价器、优化器和实验平台继续闭环。
8 从模型到 agent：自动化设计闭环
2026 年后，一些工作开始把 AMP 生成包装成“多智能体科学发现系统”。
MAC-AMP: A Closed-Loop Multi-Agent Collaboration System for Multi-Objective AMP Design 使用多智能体 LLM 框架，把任务描述、候选生成、模拟 peer review、自适应强化学习和多目标评价串起来。
AMPGAN v3: Agentic Discovery of Non-Canonical Antimicrobial Peptides 则把生成空间扩展到非天然氨基酸、D-氨基酸和 N/C 端修饰。
这个方向很重要，因为真实肽药物通常不只使用天然 L-氨基酸。D-氨基酸、末端酰胺化、环化和其他修饰都可能提高稳定性、抗蛋白酶降解能力和成药性。
这说明 AMP 生成正在从单一模型竞赛，进入“模型 + 评价器 + 优化器 + agent + 实验反馈”的系统工程阶段。
9 到底怎么评价一个 AMP 生成模型？
如果只看 pAMP 分数，很容易被模型骗。更合理的评估体系至少包括七类指标。
1. 抗菌活性
这类指标回答一个问题：生成的肽到底有没有抗菌潜力？
常见指标包括：
pAMP； AMP score； MIC； MBC； 特定菌株活性； 广谱抗菌活性。
其中 MIC 是湿实验中最核心的指标之一。MIC 越低，说明抑制细菌生长所需浓度越低。
2. 安全性
抗菌肽最大风险之一是“杀菌也伤宿主”。
常见指标包括：
溶血性 hemolysis； 细胞毒性 cytotoxicity； pTox； 选择性指数 selectivity index； 血浆稳定性 plasma stability； 耐药诱导倾向 resistance induction。
一个候选 AMP 如果 MIC 很低，但溶血性很强，实际价值会大打折扣。
3. 理化性质
这类指标最接近 AMP 的机制直觉。
常见指标包括：
净电荷 net charge； 疏水性 hydrophobicity； 疏水矩 hydrophobic moment； 两亲性 amphipathicity； 等电点 pI； 分子量 molecular weight； 序列长度 length； GRAVY； Boman index； 溶解性 solubility； 聚集倾向 aggregation propensity。
典型 AMP 往往需要正电荷、适中疏水性和明确两亲性。但这些性质不能无限拉高，因为更强的膜破坏能力往往也意味着更高的宿主毒性风险。
4. 生成质量
这类指标回答一个机器学习问题：模型是真的学会了设计，还是在记忆训练集？
常见指标包括：
validity； uniqueness； novelty； diversity； edit distance； pairwise sequence identity； 与训练集最近邻相似度。
如果生成序列和训练集高度相似，说明模型可能只是“背答案”。如果序列过于多样但完全不像可行 AMP，则说明模型离真实分布太远。
5. 结构指标
AMP 的机制和结构密切相关，所以结构评价越来越重要。
常见指标包括：
α 螺旋倾向； 二级结构比例； disorder score； AlphaFold 或 ESMFold 结构置信度； pLDDT； 膜结合倾向； docking score； 分子动力学稳定性。
尤其是膜活性 AMP，疏水面和亲水面的空间分布往往比单纯氨基酸组成更关键。
6. 多目标优化指标
多目标模型和 RL 模型常用这些指标衡量整体优化效果：
reward； hit rate； Pareto front； hypervolume； knee point； constraint satisfaction rate； entropy； reward hacking check。
其中 hypervolume 和 Pareto front 是 HMAMP 这类工作的核心指标。
7. 湿实验验证
最终，只有 wet-lab 才能真正说明模型设计是否走出了预测器自嗨。
常见验证包括：
MIC； MBC； time-kill curve； 溶血实验； 细胞毒性实验； 血浆或血清稳定性； 耐药诱导实验； 动物感染模型； 组织或器官中的细菌负荷下降。
10 一个简单判断：好 AMP 不是单指标冠军
这批文章共同揭示了一个趋势：AMP 生成已经不再是“生成一个 pAMP 很高的序列”这么简单。
真正有价值的 AMP 设计，需要同时满足：
高抗菌活性； 低溶血、低毒性； 合适的净电荷、疏水性和两亲性； 足够新颖，但不能脱离可行结构空间； 可合成、稳定； 最好通过湿实验验证。
未来 AMP 生成模型的胜负，很可能不取决于谁的单一分类器分数最高，而取决于谁能更好地完成：
多目标折中 + 实验闭环。
AI 不是在替代抗菌肽实验，而是在重新组织实验前的搜索空间：让科学家不再从天文数量的序列里盲筛，而是从更小、更合理、更有机制解释的候选集合中出发。
参考文章
Graph-Based Active Machine Learning Method for Diverse and Novel Antimicrobial Peptides Generation and Selection LSSAMP: Accelerating Antimicrobial Peptide Discovery with Latent Structure A Multi-Modal Contrastive Diffusion Model for Therapeutic Peptide Generation HMAMP: Hypervolume-Driven Multi-Objective Antimicrobial Peptides Design MoFormer: Multi-objective AMP Generation Based on Conditional Transformer AMP-Designer: A foundation model approach to guide antimicrobial peptide design OmegAMP: Targeted AMP generation through controlled diffusion with efficient embeddings ApexAmphion: A deep reinforcement learning platform for antibiotic discovery ProDCARL: Reinforcement Learning-Aligned Diffusion Models for De Novo Antimicrobial Peptide Design MAC-AMP: Closed-Loop Multi-Agent Collaboration System for Multi-Objective AMP Design AMPGAN v3: Agentic Discovery of Non-Canonical Antimicrobial Peptides